Coronavirus : La fin des essais cliniques sur l’hydroxychloroquine sonne-t-elle le glas de l’essai Discovery ?

RECHERCHE L’étude publiée par « The Lancet », qui pointe l’inefficacité voire la dangerosité de l’hydroxychloroquine dans le traitement des patients Covid-19, a conduit les autorités françaises à mettre un terme aux essais français sur ce médicament

Anissa Boumediene

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Hydroxychloroquine (Plaquenil) sulfate 200 mg, voie orale
Hydroxychloroquine (Plaquenil) sulfate 200 mg, voie orale — SYSPEO/SIPA
  • Source d’espoir, le traitement des patients Covid-19 par hydroxychloroquine serait finalement plus risqué que bénéfique.
  • Après la publication d’une étude dans la revue scientifique « The Lancet », qui conclut à un risque de mortalité accru dû à ce traitement défendu par le Pr Didier Raoult, l’OMS a annoncé ce mardi mettre un terme aux essais cliniques sur l’hydroxychloroquine.
  • Ils sont également arrêtés en France dans le cadre de l’essai clinique Discovery, qui peine par ailleurs à rassembler la recherche européenne et à obtenir des résultats probants.

Tout aura été compliqué dès le départ. L’idée d’une coopération européenne de recherche médicale pour trouver un traitement contre le Covid-19 était pourtant bonne, mais l’essai Discovery est aujourd’hui à la peine et illustre l’échec d’une recherche à l’échelle continentale. Et les résultats d’une dernière étude pointant l’inefficacité voire la dangerosité de l’hydroxychloroquine – l’un des traitements étudiés face au Covid-19 – viennent compliquer un peu plus son déroulement.

La polémique, elle, enflait depuis plusieurs semaines, la chloroquine et les travaux du Pr Didier Raoult suscitant autant d’espoir que de méfiance. Déjà, plusieurs études montraient l’absence de résultats probants de la chloroquine et de ses dérivés. Mais celle publiée le 22 mai dans la prestigieuse revue scientifique The Lancet vient trancher le débat. Cette étude observationnelle, menée sur 96.000 patients Covid-19, conclut à l’inefficacité de l’hydroxychloroquine dans le traitement du coronavirus. Pire, elle pointe les effets délétères de ce traitement, qui augmenterait le risque de mortalité. Le Pr Raoult a jugé la publication «  foireuse », mais la foi accordée au traitement qu’il défend semble aujourd’hui se déliter à grande vitesse.

L’arrêt préventif des essais cliniques sur l’hydroxychloroquine

Face à ces résultats, le couperet est vite tombé. Dès ce lundi, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a annoncé avoir suspendu « temporairement » les essais cliniques avec l’hydroxychloroquine qu’elle mène avec ses partenaires dans plusieurs pays, par mesure de précaution. Et en France, le choix de la prudence a également été fait. Le Haut conseil de la santé publique (HCSP), saisi par le ministre de la Santé Olivier Véran, recommande de « ne pas utiliser l’hydroxychloroquine dans le traitement du Covid-19 » hors essais cliniques, que ce soit seule ou associée à un antibiotique. Et l’Agence du médicament (ANSM) a « lancé » la procédure de suspension « par précaution » des essais cliniques évaluant l’hydroxychloroquine chez les patients atteints de Covid-19.

De son côté, le Pr Bruno Lina, membre du Conseil scientifique et virologue aux commandes de l’essai clinique européen Discovery, a lui aussi décidé d’adopter le principe de précaution. « On a un signal quand même : l’article dans The Lancet, portant sur pratiquement 100.000 patients, identifie le fait que l’hydroxychloroquine n’a aucun effet en termes de résultats virologiques et il identifie potentiellement un effet délétère de la mise en place du traitement », a-t-il déclaré lundi sur RTL. C’est pourquoi, « on a pris la décision, premièrement, d’arrêter les inclusions de patients dans le bras hydroxychloroquine [de l’essai Discovery], et deuxièmement, de retourner vers ces patients » pour surveiller l’apparition d’éventuels effets secondaires, a-t-il ajouté.

Une décision approuvée ce mardi par le Dr Agnès Ricard-Hibon, présidente de la Société française de médecine d'urgence (SFMU) sur LCI : « Plusieurs études randomisées vont à l’encontre de l’étude du Pr Raoult. Et à partir du moment où The Lancet, qui est une revue très sérieuse, alerte sur la non-efficacité et surtout sur des risques, on ne peut pas faire autrement qu’être prudent sur la poursuite d’autres études. Parce que l’objectif est de soigner, pas qu’il y ait des effets secondaires ».

Toujours pas de résultats pour Discovery

L’hydroxychloroquine, c’était l’un des « bras » de recherche de Discovery. Lancée le 22 mars, cette initiative française devait être un modèle de coopération scientifique européenne, mais l’essai n’a pas pris la tournure espérée et n’a aujourd’hui toujours pas livré de résultats. Au départ, Discovery devait rassembler 3.200 patients Covid-19 dans au moins sept pays européens dont le Royaume-Uni, l’Allemagne, l’Espagne ou la Belgique, dans le but de tester l’efficacité thérapeutique de quatre traitements déjà existants. Et devait dévoiler ses premiers résultats en quelques semaines seulement.

En France, l’essai est coordonné par l’Inserm, dans le cadre du consortium français Reacting (REsearch and ACTion targeting emerging infectious diseases). A son lancement, le Pr Florence Ader, qui le pilote, avait prévenu qu’il faudrait attendre « au moins la fin » avril pour les « premières tendances ». Puis, le 4 mai, Emmanuel Macron avait indiqué que « des résultats » étaient attendus dans les jours suivants, reconnaissant que pour l’heure, il n’y avait « rien de concluant ». Mais rien n’est venu.

Et le cœur du problème tiendrait au nombre de patients recrutés dans cet essai, qui n’a visiblement pas emporté l’adhésion des pays européens qui devaient y prendre part. Mi-mai, seuls 750 patients étaient inclus, presque tous en France. Bien loin de l’objectif de 3.200. Or, les quatre traitements évalués n’étant pas des molécules ciblant spécifiquement le coronavirus mais des médicaments déjà existants « repositionnés », les chercheurs misaient sur une efficacité « partielle » de ces molécules, expliquait le Pr Ader le 6 mai lors d’une audition au Sénat. Or « plus les molécules sont partiellement efficaces, plus il faut de patients dans les essais » pour pouvoir déterminer de façon fiable s’ils apportent un réel bénéfice, a-t-elle ajouté.

Un essai trop cher ?

Les méthodologistes de l’essai Discovery ont ainsi calculé qu'« il faudrait au moins 600 patients par bras », c’est-à-dire par traitement testé : l’antiviral remdesivir, l’association lopinavir/ritonavir (Kaletra), une combinaison de ces anti-rétroviraux avec l’interferon beta, et enfin l’hydroxychloroquine. Plus un cinquième groupe de patients recevant des « soins standards », référence pour évaluer le bénéfice des autres traitements. D’où l’urgence de recruter davantage. Problème : si le recul de l’épidémie, observé ces derniers jours en France et dans les pays voisins, est évidemment un signe plus que positif, il complique « le rythme des inclusions dans l’essai, qui a considérablement ralenti en France », admet le Pr Ader.

Difficulté supplémentaire : le coût de cet essai, qui explique l’absence des pays européens qui avaient pourtant annoncé leur participation. Discovery coûte environ 5.000 euros par patient. Si la France a pu débloquer rapidement les 4 millions d’euros nécessaires, les pays voisins n’ont pas rassemblé ces fonds. Au Royaume-Uni, le National Health Service, l’autorité sanitaire britannique, a préféré financer son propre essai clinique, baptisé « Recovery ». C’est un « échec » de l’Europe de la recherche, a déploré le Pr Yazdan Yazdanpanah, infectiologue à l’hôpital Bichat, à Paris, et coordonnateur du consortium Reacting, dans un entretien accordé au Monde.

Cela sonne-t-il le glas de l’essai Discovery ? Le Pr Florence Ader espère que les résultats de l’étude pourront être établis « fin juin ». Et alors que des discussions sont en cours avec la Commission européenne pour harmoniser la réglementation des essais cliniques et assurer des financements plus pérennes, cette mise en place laborieuse aura fait avancer « la construction d’une plateforme d’essais cliniques européenne », assure le Pr Yazdanpanah. L’infectiologue espère qu’elle sera bien établie lorsqu’il s’agira de tester les « molécules de deuxième génération », conçues spécifiquement pour cibler le Covid-19.